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Intro
Daraxonrasib in Previously Treated Advanced RAS-Mutated Pancreatic Cancer 是 Brian M. Wolpin 等人在 2026 年发表于 The New England Journal of Medicine 的研究文章。它报告了 RMC-6236-001 phase 1-2 study 中 previously treated RAS-mutated pancreatic ductal adenocarcinoma (PDAC) 患者的数据，评估口服 RAS(ON) multiselective inhibitor daraxonrasib (RMC-6236) 的安全性、剂量和初步抗肿瘤活性。
这篇的临床问题很直接：PDAC 里 RAS mutation 超过 90%，但常见的 KRAS G12D、G12V、G12R 等变体长期缺少可用靶向治疗。Daraxonrasib 不是只打某个 KRAS allele，而是针对 active, GTP-bound RAS 的多选择性抑制剂，理论上覆盖 mutant 和 wild-type KRAS、NRAS、HRAS。
Why I Read It
这篇是这次 CSCO 肿瘤会议相关讨论里被很多人反复推荐、甚至被称作“肿瘤突破”的研究之一，所以顺手看了一下。这里的动机不是我个人对这个题目特别感兴趣，也不是因为期刊本身；更准确地说，是它的外部热度太高，值得弄清楚到底强在哪里、边界在哪里。
如果这类 RAS(ON) inhibitor 的临床信号站得住，它对 PDAC 的意义会比 KRAS G12C inhibitor 更广。KRAS G12C 在胰腺癌里比例很低，而这篇覆盖的是更常见的 RAS G12、G13、Q61 变体。对后面看 RASolute 302 这样的 randomized phase 3 trial，这篇 phase 1-2 结果就是一个重要基线。
What It Says
研究是 open-label phase 1-2 study，在美国 16 个中心进行。本文聚焦 168 个 previously treated RAS-mutated PDAC 患者，他们接受每日一次 daraxonrasib，剂量在 300 mg 或以下。患者需要有 advanced PDAC、RAS codon 12/13/61 mutation、RECIST 1.1 可测量病灶、ECOG 0 或 1，并且既往接受过 fluoropyrimidine- 或 gemcitabine-based chemotherapy 后进展或不能耐受。
主要终点是安全性，抗肿瘤活性和药代动力学是 secondary endpoints。疗效按 investigator-assessed RECIST 1.1 评价，包括 objective response、duration of response 和 progression-free survival；overall survival 是 exploratory endpoint。统计上是 descriptive analysis，没有正式假设检验。
入组人群本身已经是比较典型的晚期 PDAC 人群。168 人中，所有患者入组时都是 stage IV，67% 有肝转移，46% 有肺转移；42% 接受过一线 metastatic therapy，58% 接受过两线或更多。RAS 变体以 G12 为主：KRAS G12D 39%，G12V 31%，G12R 17%，其他 RAS G12 2%；non-RAS G12 变体占 11%，主要是 KRAS Q61H。
安全性方面，所有 168 人中，treatment-related adverse events 发生率为 96%，grade 3 or higher treatment-related events 为 30%，serious treatment-related events 为 6%，没有 grade 5 treatment-related events。300 mg 组中，treatment-related adverse events 同样是 96%，grade 3 or higher 为 34%；48% 需要 dose modification，其中 43% dose interruption，30% dose reduction。常见问题是 rash、stomatitis or mucositis、diarrhea、nausea。重要的是，300 mg 组没有患者因为 treatment-related adverse events 停药。
疗效信号集中在 300 mg second-line group。RAS G12-mutated second-line patients (N=26) 中，objective response rate 是 35%，disease control rate 是 92%，median duration of response 8.2 months，median PFS 8.5 months，median OS 13.1 months。All RAS-mutated second-line patients (N=38) 中，objective response rate 是 29%，disease control rate 是 95%，median PFS 8.1 months，median OS 15.6 months。Third-or-later-line 的 response 也存在，但更弱：RAS G12-mutated group 为 21%，all RAS-mutated group 为 20%，median response duration 约 3.3-3.5 months。
What I Take From It
我觉得这篇最重要的地方，是它把 RAS(ON) inhibition 从漂亮的药物机制推进到了一个有临床体感的 PDAC 数据集。过去讲 RAS 很容易停留在“undruggable 已经变得 druggable”的概念层面，但 PDAC 真正需要的是覆盖常见 RAS 变体、能维持足够 pathway suppression、并且患者能吃得下去的药。Daraxonrasib 的 300 mg 数据正好给了这个方向一个可讨论的临床信号。
它也提示读 RAS targeted therapy 不能只按 allele 来看。KRAS G12C inhibitor 的逻辑是 allele-specific、RAS(OFF)，在 PDAC 里覆盖面天然有限；daraxonrasib 的逻辑是 active-state RAS blockade，覆盖 mutant 和 wild-type RAS 的 GTP-bound state。这个差别决定了它可能更适合 PDAC 这种 RAS 依赖强、G12D/G12V/G12R 更常见的疾病。
另一个值得记下的是 dose 的意义。300 mg 不是随便选的最高可用剂量，而是和 exposure、pathway inhibition、preclinical PK/PD modeling、以及临床 dose modification 一起推出来的折中点。文章讨论里提到，PDAC tumor regression 需要 sustained RAS pathway inhibition，大约 300 mg daily 更可能维持足够抑制；但 400 mg 又因为 dose modifications 太多而不适合持续给药。这个逻辑比单纯报 ORR 更有信息量。
Note
这篇不能直接读成“daraxonrasib 已经证明优于化疗”。它是 phase 1-2、single-arm、open-label study，没有 randomized comparator；和 later-line chemotherapy 的比较只能是 historical comparison。作者也明确说，小 subgroup sample size 限制了疗效估计的精度，也不能可靠判断不同 RAS allele 或 co-mutation status 的差异。
最强的疗效数字来自 300 mg second-line subgroup，但这个 subgroup 很小：RAS G12-mutated patients 只有 26 人，all RAS-mutated patients 也只有 38 人。35% 和 29% 的 response rate 很醒目，PFS 8 个月左右也明显强于常见 later-line PDAC 的历史印象，但 confidence interval 仍然宽，后续必须看 randomized phase 3。
安全性也要放在同一张桌子上看。Treatment-related adverse events 几乎人人都有，grade 3 or higher 大约三分之一；300 mg 组近一半需要 dose modification。好消息是毒性主要是 rash、GI toxicity、stomatitis/mucositis 这类可管理问题，而且 300 mg 组没有因为 treatment-related toxicity 停药。但如果未来要进更大人群，prophylaxis、dose interruption/reduction 规则和真实世界耐受性会很关键。
所以我会把这篇放在“强临床信号，但等待 randomized confirmation”的位置。它真正改变的是可行性判断：对于常见 RAS-mutated PDAC，active-state multiselective RAS inhibition 不再只是机制设想，而是已经有了 response、PFS 和 tolerability 的早期临床证据。接下来最该盯的是 RASolute 302 这类 second-line metastatic PDAC phase 3 trial。