Cancer-Associated Fibroblast
Definition
Cancer-associated fibroblasts (CAFs) 是肿瘤微环境中的 activated fibroblast-like stromal cells。它们通常位于 malignant cells 周围或肿瘤间质区域，参与 extracellular matrix remodelling、growth factor signalling、inflammation、angiogenesis、immune regulation 和 therapy response。
中文里可以理解为：CAF 是肿瘤组织中被肿瘤环境重塑后的成纤维细胞状态。它不是单一细胞类型，而是一组 fibroblast-like cell states 的统称。
Origin
CAF 可以来自多种细胞来源。常见来源包括 resident tissue fibroblasts、stellate cells、pericyte-like cells、mesenchymal stromal cells，以及在特定条件下发生状态转换的 epithelial、endothelial 或 adipocyte-related cells。
不同肿瘤类型中，CAF 的来源和状态组成并不完全相同。例如 pancreatic cancer、breast cancer、colorectal cancer、lung cancer 和 glioma 中的 stromal environment 差异很大，所以 CAF 不能简单理解为一个跨癌种完全一致的细胞群。
Core Idea
CAF 的核心概念是：肿瘤中的 fibroblast-like stromal cells 会被 malignant cells、immune cells、hypoxia、mechanical stress 和 inflammatory signals 重塑，并反过来改变肿瘤组织环境。
CAF 不是只负责“支撑结构”的细胞。它们可以分泌 ECM 成分，改变 tissue stiffness；可以产生 cytokines 和 chemokines，影响 immune cell recruitment；可以释放 growth factors，影响 malignant cell survival 和 invasion；也可以参与 antigen presentation-like programs 或 immune suppression。
因此，CAF 是 TME 中连接 tissue structure、inflammation、immune regulation 和 malignant cell behaviour 的重要 stromal compartment。
Main Functions
ECM remodelling: CAF 可以产生 collagen、fibronectin、laminin、proteoglycans 和 matrix-modifying enzymes，改变 extracellular matrix 的密度、排列和硬度。
Mechanical signalling: ECM 增多和组织变硬可以激活 integrin、FAK、YAP/TAZ 等 mechanotransduction programs，影响 malignant cells 和 stromal cells 的状态。
Growth and survival signalling: CAF 可以分泌 TGF-beta、HGF、FGFs、EGF-family ligands、CXCLs、IL6-family cytokines 等信号分子，支持肿瘤细胞存活、增殖、迁移或耐受压力。
Immune regulation: CAF 可以通过 chemokines、cytokines、ECM barrier、checkpoint-related molecules 和 antigen presentation-related programs 改变 immune cell infiltration、positioning 和 activation state。
Angiogenesis and hypoxia response: CAF 可以产生 VEGF、CXCL12 和 ECM-related signals，影响 vascular remodelling、oxygen availability 和 hypoxic niches。
CAF Heterogeneity
单细胞研究显示，CAF 不是一个均一群体。不同 CAF states 可以在同一个肿瘤内共存，也可以沿空间位置、炎症信号、TGF-beta signalling、ECM remodelling 和 antigen presentation programs 形成连续谱。
常见的 CAF 分类包括 inflammatory CAF (iCAF)、myofibroblastic CAF (myCAF) 和 antigen-presenting CAF (apCAF)。这些名称不是绝对边界，而是对几类反复出现的 transcriptional states 的概括。
Inflammatory CAF
Inflammatory CAF (iCAF) 通常以 cytokine、chemokine 和 inflammatory signalling 为主要特征。常见相关分子包括 IL6、CXCL12、CXCL1、CXCL2、LIF、CCL2 等，具体 marker 会随癌种和数据集变化。
iCAF 更强调分泌性和炎症调节功能。它们可以影响 myeloid cells、T cells、malignant cells 和 endothelial cells，也常与 JAK/STAT、NF-kB、IL1 和 inflammatory cytokine signalling 相关。
在组织层面，iCAF 可以被理解为 TME 中的 inflammatory stromal state：它不只是结构性 fibroblast，而是通过 soluble factors 参与局部炎症、免疫细胞募集和肿瘤细胞状态调节。
Myofibroblastic CAF
Myofibroblastic CAF (myCAF) 通常以 contractile、ECM-producing 和 wound-healing-like programs 为主要特征。常见相关分子包括 ACTA2、TAGLN、MYL9、COL1A1、COL1A2、COL3A1、FN1 等。
myCAF 更接近 activated myofibroblast state，常与 TGF-beta signalling、matrix deposition、tissue stiffness 和 stromal barrier 相关。它们可以改变肿瘤组织的物理结构，影响 malignant cell invasion、drug penetration 和 immune cell localization。
在组织层面，myCAF 可以被理解为 TME 中的 structural and contractile stromal state：它们塑造 ECM 和 tissue architecture，是 fibrotic 或 desmoplastic tumor microenvironment 的重要组成。
Antigen-Presenting CAF
Antigen-presenting CAF (apCAF) 是单细胞研究中提出的一类 CAF state，特征是表达 MHC class II 相关分子，例如 HLA-DRA、HLA-DRB1、HLA-DPA1、HLA-DPB1、CD74 等。
apCAF 的特殊之处在于，它们带有 antigen presentation-like program，但通常不等同于 professional antigen-presenting cells。很多研究中，apCAF 缺少典型 co-stimulatory molecules，因此它们可能更偏向调节 T cell state，而不是产生完整的免疫激活。
在概念上，apCAF 说明 CAF 不只是 ECM-producing 或 cytokine-secreting cells。某些 CAF states 可以进入 immune-interface position，参与 antigen presentation-related biology，并影响 T cell activation、tolerance 或 dysfunction。
Spatial Context
CAF states 往往与空间位置相关。myCAF 常见于靠近 malignant cell nests 或 fibrotic stromal regions 的区域，iCAF 可能更偏向 inflammatory niches 或离 malignant cells 稍远的 stromal areas，apCAF 则可能出现在与 immune cells 接触更密切的区域。
这些空间关系不是固定规则，但它们说明 CAF state 不是孤立的细胞身份。CAF 的状态受到邻近 malignant cells、immune cells、vascular structures、ECM density、oxygen level 和 cytokine gradients 共同影响。
Note
最简洁的理解：CAF 是 TME 中被肿瘤环境重塑的 fibroblast-like stromal states。它们既能塑造组织结构，也能调节炎症、免疫和 malignant cell behaviour。
单细胞研究把 CAF 从一个笼统标签拆成了多个状态。iCAF 偏 inflammatory and secretory，myCAF 偏 ECM and contractile，apCAF 偏 antigen presentation-like。三者不是绝对分类，而是理解 CAF heterogeneity 的基本框架。